Samstag, 03.10.2020

14:00 - 15:30

Poster DGfN 2020

Pädiatrische Nephrologie (P215 - P220; LA46)

 
Outcome of primary hyperoxaluria type 3 – clinics, diagnostics, follow up
P215 

C. Martin-Higueras, S. Garrelfs, B. B. Beck, M. Zaniew, P. Sikora, B. Hoppe; La Laguna/E, Amsterdam/NL, Köln, Zielona Góra/PL, Lublin/PL, Bonn

Objective: Primary Hyperoxaluria type 3 (PH3) is said to be the most benign form of PH and the risk of chronic kidney disease (CKD) and even end stage renal disease (ESRD) is reported to be low. We now collected clinical, diagnostic and follow up data from our PH3 patients to evaluate the true disease characteristics.
Method: We retrospectively screened the OxalEurope Registry for data of PHIII patients known to the German Hyperoxaluria Center and analyzed them for clinical and laboratory parameters.
Results: From the 90 PH3 patients enrolled in the OxalEurope Registry, 45 had all laboratory analysis done at the Hyperoxaluria Center (3-45 years of age, 23 males). Genetically confirmed diagnosis revealed 21 different biallelic mutations in HOGA1. The main symptom was recurrent urolithiasis, most prominently found in the first 3 years of life (>25% of patients). Nephrocalcinosis was seen in 7 patients. Mean follow up for all patients was 7.76 (0.25-34) years, median age at first symptom was 0.96 (0.17-10) and median age at diagnosis (based on genetics) was 4.57 (0.25-16.86) years. Four patients were diagnosed by family screening. Not all patients experienced clinical remission: 3/6 patients > 20 years of age have ongoing kidney stone development. A high amount of stone removal procedures during the first years of life, but also later in life was observed. Urinary oxalate (Uox) excretion was significantly and continuously elevated over time. There was no significant difference in Uox between PH1 (1.37 mmol/1.73m2/24h), PH2 (1.4 mmol/1.73m2/24h) and PH3 (1.13 mmol/1.73m2/24h) with the exception of a lower Uox in PH1 patients sensitive to B6 medication (0.94 mmol/1.73m2/24h, p<0.05). Median urinary HOG excretion was 35.3 µmol/1.73m2/day and 6.07 (0-290.4) µmol/mol creatinine in 125 and 245 urines analyzed, respectively. A decline in kidney function was observed, which was related to a decreased clearance of oxalate. Nine patients had CKD stages 2 or 3. One patient showed a significant decline in eGFR over a period of 15 years (134 to 68.1 ml/min/1.73m2), which we would relate to an enormous amount of lithotripsy procedures (n=16), but also ongoing hyperoxaluria.
Conclusion: Our analysis from a subgroup of European PH3 patients provides additional information on clinical outcome. PH3 patients seem to have the highest kidney stone burden during the first years of life, but they do not stop producing stones. Some PH3 patients progress to CKD and to loss of kidney function over time. Uox is comparable to non B6 responsive PH1 and also to PH2 patients.

 
Mechanisms of pathogenicity and genetic modifiers of renal involvement in BOR syndrome
P216 

S. Sewerin, C. Aurnhammer, K. Dittrich, R. Schönauer, B. Mayer, J. Halbritter; Leipzig, Dresden

Objective: Pathogenic EYA1 variants are the major cause of branchiootorenal (BOR) syndrome (MIM# 113650) which describes the combination of branchial anomalies, structurally defective ears with associated hearing loss, and congenital anomalies of the kidney and urinary tract (CAKUT). These phenotypic traits exhibit highly variable inter- and intrafamilial expressivities. Here, we investigated molecular alterations associated with BOR syndrome in a family segregating a previously reported (Rodríguez-Soriano et al. Pediatr Nephrol 2001) heterozygous canonical splice site variant in EYA1 (c.1698+1G>A, NM_000503.5). Given the remarkable variability of renal involvement in this family, we embarked on identifying genetic modifiers of renal disease in BOR syndrome.
Method: Analysis of aberrant splicing was performed on cDNA from primary dermal fibroblasts. Cellular EYA1 content was assessed by immunoblotting whole cell lysates from fibroblast cultures. Subcellular EYA1 distribution was determined by immunofluorescence labeling in fibroblasts and subsequent quantification of nuclear fluorescence intensities. To identify potential genetic modifiers of renal involvement in BOR syndrome, systematic analysis of whole exome sequencing data from two affected children and their parents was performed.
Results: Analysis of the affected EYA1 splice site demonstrated pathogenicity of EYA1 c.1698+1G>A. Mutant transcripts result from exon skipping and yield proteins with aberrant C-terminal EYA domains. This highly conserved domain is critical for the interaction with several transcription factors. Our imaging data demonstrate reduced nuclear EYA1 accumulation in mutant fibroblasts (Figure 1). At the same time, total cellular EYA1 content is increased, as consistently shown by immunoblots. Finally, analysis of whole exome sequencing data yielded a heterozygous candidate gene variant in CYP51A1 that potentially contributes to early-onset renal disease in BOR syndrome.

P216

Conclusion: For the first time, we demonstrate pathogenicity of a previously reported EYA1 splice site variant associated with BOR syndrome. Our experimental findings are consistent with the notion that mutant EYA1 fails to bind various transcription factors in the cytosol, thus inhibiting its nuclear translocation (cf. Musharraf et al. PLoS One 2014). Increased cellular EYA1 content in the mutant case may reflect compensatory mechanisms. Finally, CYP51A1 is indispensable for embryonic development and pathogenic CYP51A1 variants might negatively impact renal involvement in BOR syndrome.

 
Metabolische Langzeitkontrolle mit einer neuen Retard-Therapie bei Patienten mit distaler renaler tubulärer Azidose (dRTA)
P217 

D. Bockenhauer, A. L. Bertholet-Thomas, M. A. N. Manso-Silván, C. Guittet, V. Navas-Serrano, L. A. Granier; London/UK, Bron/F, Nîmes/F, Villanueva del Pardillo/E

Hintergrund: ADV7103, eine Kombination aus Kaliumzitrat und Kaliumbikarbonat in Granulatform mit verlängerter Wirkstofffreisetzung und zweimal täglicher Dosierung führte bei Patienten mit dRTA in einer Kurzzeitstudie zu einer besseren Kontrolle der Plasma-Bikarbonatspiegel als mehrere tägliche Dosen von Standardbehandlungen. In der vorliegenden Studie wird über die Wirksamkeit von ADV7103 über 24 Monate sowie über die Adhärenz berichtet.
Methode: Erwachsene und pädiatrische Patienten mit dRTA (N=30), die eine Kurzzeitstudie Phase II/III abgeschlossen hatten, wurden in eine multizentrische, offene Extensionsstudie eingeschlossen. ADV7103 wurde wie in der Vorstudie dosiert (und bei Bedarf weiter adaptiert). Die Plasma-Bikarbonat- und Kaliumspiegel wurden zu Baseline und nach 3, 6, 12, 18 und 24 Monaten (M) gemessen und statistisch deskriptiv ausgewertet. Bei jeder Visite wurde der Prozentsatz der Patienten mit Parametern im Normbereich bestimmt. Die Adhärenz wurde anhand der zurückgegebenen Studienmedikation, den Laborergebnissen und Befragungen der Patienten/Familien ermittelt. Die Patienten wurden entsprechend ihrer Adhärenzrate gruppiert: >90%, 75-90%, 50-74% und <50%.
Ergebnisse: Die Entwicklung der mittleren Plasma-Bikarbonat- und -Kaliumwerte unter Berücksichtigung aller verfügbaren Daten wird in Abb. 1 gezeigt. Nach 24-monatiger Behandlung lagen die durchschnittlichen Plasmaspiegel für Bikarbonat (± SD) bei 22,7±3,1 mmol/L und für Kalium bei 3,7±0,4 mmol/L. Bei den meisten Patienten waren Bikarbonat (63-86% der Patienten) bzw. Kalium (83-93%) bei den verschiedenen Visiten während der 2-jährigen Behandlung mit  ADV7103 im Normbereich.

P217

Die Adhärenz über 24 Monate betrug >90% bei 18 (62%) Patienten, 75-90% bei 5 (17%) Patienten, und 50-74% bei 6 (21%) Patienten. Adhärenzraten von ≥75% wurden bei 100% der Erwachsenen, 63% der Jugendlichen, 85% der Kinder und 2 von 3 Kleinkindern festgestellt. Nach 24-monatiger Behandlung lagen die durchschnittlichen Alkali-Dosen bei Erwachsenen, Jugendlichen, Kindern und Kleinkindern bei 2,3±1,3; 2,6±1,7; 3,4±1,3 und 4,8±2,0 mEq/kg/Tag.
Zusammenfassung: Diese Langzeitstudie zeigt, dass unter ADV7103 die mittleren Plasma-Bikarbonat- und –Kalium-Spiegel stabil und bei den meisten Patienten im Normbereich blieben. Bei den meisten Patienten wurden über die 24 Studienmonate Adhärenzraten von ≥75% festgestellt, was die gute Akzeptanz von ADV7103 belegt.

 
Langzeiteffekt einer neuen Retard-Therapie bei Patienten mit distaler renaler tubulärer Azidose (dRTA) auf das Skelett
P218 

D. Bockenhauer, A. L. Bertholet-Thomas, M. A. N. Manso-Silván, C. Guittet, V. Navas-Serrano, L. A. Granier; London/UK, Bron/F, Nîmes/F, Villanueva del Pardillo/E

Hintergrund: Eine innovative retardierte Kombination von Kaliumzitrat und Kaliumbikarbonat in Granulatform, ADV7103, mit einem vereinfachten Dosierschema (zweimal täglich) verbesserte die Kontrolle der Plasma-Bikarbonatspiegel bei Patienten mit dRTA im Vergleich zur üblichen Behandlung (Standard of Care). In der vorliegenden Extensionsstudie wurde die Langzeitsicherheit geprüft und Effekte auf das Skelett untersucht.
Methode: Erwachsene und pädiatrische Patienten mit dRTA (n=30), die eine Kurzzeit-Phase II/III Studie mit ADV7103 abgeschlossen hatten, wurden in eine multizentrische, offene Extensionsstudie eingeschlossen. ADV7103 wurde wie in der Vorstudie dosiert (und weiter adaptiert, falls erforderlich). Es wurde die Wirkung der ADV7103-Behandlung auf das Wachstum der Kinder sowie auf Knochendichte (anhand der Z-Scores) und auf Rachitis und Osteomalazie untersucht. Auswertungen wurde zu Beginn der Studie und nach 3, 6, 12, 18 und 24 Behandlungsmonaten (M) durchgeführt.
Ergebnisse: Es traten insgesamt nur 9 gastrointestinale Nebenwirkungen bei 5 Patienten (16,7%) auf, alle von mildem oder mäßigem Schweregrad: 3 mit Diarrhö und 2 mit Bauchschmerzen, gastrointestinalen Beschwerden und Dyspepsie.
Während der Studie befanden sich die meisten Patienten hinsichtlich Gewicht und Größe im ± 2SD Bereich. Ein Kind war zu Studienbeginn unter dem ± 2SD Bereich bezüglich Größe, aber innerhalb des Bereiches ab M12. Zwei Kinder waren anfangs gewichtsmäßig unter dem ± 2SD Bereich, aber erreichten ihn ab M6 bzw. ab M18.
Die exploratorischen Knochendichteergebnisse bezüglich der Wirbelsäule ergaben, dass insgesamt 15 (54%) Patienten zu Beginn eine anomal niedrige Knochendichte aufwiesen, die sich bei 4 von ihnen nach 24monatiger Behandlung normalisierte. Ein Jugendlicher hatte anfangs einen normalen Status und wies am Ende der Untersuchungsperiode einen anomalen auf.
Bei einem Kleinkind lag anfangs eine Rachitis vor, die zu M24 unauffällig war. Es wurde kein Fall einer Osteomalazie während der gesamten Studie beobachtet.
Zusammenfassung: Die beobachteten Nebenwirkungen in der Langzeitstudie stimmen mit dem bekannten Sicherheitsprofil von ADV7103 überein. Obwohl die Patienten schon vor ADV7103 unter Therapie standen, konnte bei einigen Patienten eine Verbesserung in Wachstum und Knochendichte festgestellt werden, die von klinischer Relevanz sein könnte.

 
Stiripentol fails to lower plasma oxalate in a dialysis dependent PH1 patient
P219 

C. Kempf, A. Pfau, J. B. Holle, K. Müller-Schlüter, P. Bufler, F. Knauf, D. Müller; Berlin, Neuruppin

Objective: Primary hyperoxaluria type 1 (PH1) is caused by homo- or compound heterozygous mutations in the gene which codes for the hepatic peroxisomal enzyme alanine-glyoxylate aminotransferase (AGXT). As a consequence glyoxylate cannot be converted into glycine but is converted via the enzymes glycolate oxidase and LDH-5 into oxalate. This excessive production of oxalate causes not only kidney damage and end-stage kidney disease (ESKD) but accumulates in many other organs leading to systemic oxalosis. The current standard of PH1 treatment is, except for Vitamin B6 dependent forms, the combined liver and kidney transplantation. Recently, it was described that Stiripentol, a well-known anticonvulsive drug, was able to lower urinary oxalate excretion in (1) animal model of oxalate nephropathy, (2) patients treated with Stiripentol for Dravet’s syndrome and (3) a PH1 patient with preserved kidney function. With respect to these promising results, we administered Stiripentol in a PH1 patient with ESKD.
Method: A 17 month-old boy of northern African origin presented to our hospital. At that time, he already suffered from anuric ESKD, which was treated symptomatically by peritoneal dialysis (PD) since the age of 9 months. Diagnosis of PH1 has been confirmed by genetic analysis (I244T). At presentation his plasma oxalate concentration (Pox) was 128.9 µmol/L. Pyridoxine was started several months before admission but failed to show a benefit. In addition to optimizing PD program, CVVHDF was started to further lower Pox. With this regimen, Pox dropped to 80.8 µmol/L. We introduced Stiripentol with a starting dosage of 4.7 mg/kg/d and increased stepwise up to 61 mg/kg/d for the duration of two months.
Results: During the whole 3.5 month period of Stiripentol administration we did not observe a decrease in Pox, and therefore, stopped administration. Adverse reactions were not observed. Four weeks after discontinuation, Pox were found to stay within the same range, suggesting that the withdrawal did not increase oxalate load further.
Conclusion: Despite the promising results of a recent study, we did not observe a beneficial effect of Stiripentol in our patient. One explanation might be that there is point-of-no-return, after which Stiripentol is not beneficial anymore since our patient already suffered from anuric ESKD in contrast to the patient reported in the literature. Therefore, we suggest considering the administration of Stiripentol as soon as diagnosis is made in order to collect prospectively data on the usefulness of Stiripentol in PH1 patients.

 
Phänotypische und genotypische Charakterisierung von Kindern und Jugendlichen mit Fehlbildungen der Nieren und ableitenden Harnwege
P220 

S. Isert, D. Müller, J. Thumfart; Berlin

Hintergrund: Fehlbildungen der Nieren und ableitenden Harnwege („Congenital anomalies of the kidney and urinary tract“, CAKUT) treten bei zwei bis fünf von 1000 Geburten auf. Sie bilden die häufigste Ursache für eine terminale Niereninsuffizienz im Kindes- und Jugendalter. Der klinische Phänotyp ist gekennzeichnet durch eine große Heterogenität aufgrund der Vielfalt an Fehlbildungen und assoziierten Syndromen. Der molekulargenetische Hintergrund der Fehlbildungen bleibt bisher in der Mehrzahl der Fälle unklar. Ziel dieser Arbeit war es, Kinder und Jugendliche mit CAKUT phänotypisch und genotypisch zu charakterisieren und Faktoren, die mit der Entwicklung einer chronischen Niereninsuffizienz (CNI) assoziiert sind, zu ermitteln.
Methode: Es wurden Daten der Patient*innen mit CAKUT, die in einem Zeitraum von 20 Monaten in der kindernephrologischen Ambulanz vorstellig wurden, retrospektiv im Rahmen einer monozentrischen Querschnittsstudie analysiert.
Ergebnisse: Unter den 405 erfassten Patient*innen war die häufigste Diagnose eine Nierendysplasie/-hypoplasie (65%), gefolgt von Harntransportstörungen (43%). 44% der Kinder wiesen eine CNI auf und 6% waren bereits terminal niereninsuffizient. In der univariaten Analyse waren männliches Geschlecht und Frühgeburtlichkeit mit höheren CNI-Stadien assoziiert (p=0,004 bzw. p<0,001). Die 188 Kinder und Jugendlichen mit einem pränatal auffälligen Sonographiebefund der Nieren und/oder der ableitenden Harnwege einschließlich eines Oligo-/Anhydramnions hatten ein statistisch signifikant höheres Risiko für eine CNI Stadium IV oder V (p=0,004). Patient*innen mit Harnwegsinfektionen als initiale Auffälligkeit wiesen hingegen signifikant niedrigere CNI-Stadien auf (p=0,006). In einer multivariaten Analyse waren Frühgeburtlichkeit (p=0.033) und Harnwegsinfektionen als initiale Auffälligkeit (p=0.043) signifikant assoziiert mit CNI-Stadium ≥ II. Genetische Untersuchungen waren bei 16% der Patient*innen erfolgt. Als häufigste, dem Phänotyp zugrundeliegende, genetische Aberration wurde eine Mutation im HNF1β-Gen identifiziert, gefolgt von Mutationen im GATA3-Gen.
Zusammenfassung: Es konnten verschiedene mit der Entwicklung einer CNI assoziierte Faktoren identifiziert werden. Die Ergebnisse sollten in einer prospektiven Studie validiert werden. Perspektivisch können die gewonnenen Resultate zur Erstellung von Richtlinien für die Beratung und Betreuung von CAKUT-Patient*innen genutzt werden.

 
Early nutritional intervention with docosahexaenoic acid and choline to prevent susceptibility towards aggravated course of glomerulonephritis in intrauterine growth restricted rats
LA46 

J. Voggel, G. Fink, M. Wohlfarth, J. Dötsch, K.-D. Nüsken, E. Nüsken; Köln

 

Objective: Intrauterine deficiency has been linked to decreased renal function in young adulthood, as well as to an unfavorable outcome of glomerulopathies and an elevated risk of end-stage renal diseases. Our study was designed to test the hypothesis that postnatal feeding with choline and DHA may mitigate the severity of glomerulonephritis in IUGR rats.

Method: On embryonic day (E) 18, IUGR was induced by either bilateral uterine vessel ligation (LIG) or intrauterine stress (IUS) following sham operation. Offspring from unoperated dams served as controls (C). Postnatal litter size was adjusted to six males and two females each, i.e. was in the lower normal range. Intervention-diet DHACH (5g DHA and 5g choline/kg, 1:1 n-3/n-6 fatty acid ratio) or control-diet CONTR (0,03g DHA, 1g choline/kg, 1:20) was fed from postnatal day (PND) 2 until PND42. On PND53, experimental glomerulonephritis was induced in LIG, IUS, and half of the C animals (compared to CC animals without GN) through injection of anti-Thy1-antibody. On PND 67 animals were sacrificed and kidneys were harvested for molecular and histologic analyses.

Results: So far, our results provide no evidence for significant differences in the course of the glomerulonephritis between IUGR and control animals independent of the type of diet (n= 7). Instead, we only found differences between C (with GN) and CC (without GN) animals. C animals show less WT-1 positive cells and more CD68 positive cells per glomerular cross section than CC (p<0.05). Collagen deposition as identified by sirius red stained area per glomerular cross section was higher in C than CC animals (p<0.05). Electron microscopy showed an increase in the number of foot processes per section glomerular basement membrane (no./µm) as well as increased process effacement (%) in C animals. Glomerular and tubular function (serum creatinin, FeNa, FeK, urinary protein and albumin excretion) were not different between the experimental groups.

Conclusion: Prior studies have analyzed the course of glomerulonephritis in IUGR animals after postnatal overfeeding (litter size reduction to 6 animals). Our results indicate that the combination of IUGR and postnatal overfeeding (“mismatch” situation) might have more impact on the course of glomerulonephritis than IUGR birth alone. In addition, IUGR and diet effects might be superimposed in the acute phase and early recovery phase of the glomerulonephritis and might be unmasked at later time-points only. Ongoing in-depth molecular analyses might identify more subtle group differences.

 

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