Samstag, 03.10.2020

14:00 - 15:30

Poster DGfN 2020

Glomerulonephritis & immunologische Krankheiten (klinisch) (P203 - P214; LA45)

 
Reality of ANCA associated vasculitis (AAV) remission and relapse, prolonged use of glucorticosteroids and burden of disease – a real world study in Germany.
P203 

D. Götte, P. A. Rutherford; Glattbrugg/CH

Objective: AAV is a relapsing remitting long term condition and patients are at risk of organ damage from both active AAV and therapy. The remission maintenance phase of AAV is critical for good long term outcomes. Therapeutic aims are to control AAV activity, prevent relapse and reduce cumulative organ damage. This retrospective study aimed to examine the definition of maintenance, therapy used and clinical outcomes in AAV patients managed in routine clinical practice
Method: 300 AAV patients managed by 100 German physicians who completed induction therapy for organ or life threatening AAV and then initiated maintenance therapy between 2014-16 were studied. Data were collected retrospectively from the time maintenance was determined to begin by the physician and then at 6, 12, 18 and 36 months following that time.
Results: 56% had granulomatosis with polyangiitis; mean age 52.9 years with 55% male. 51% had incident AAV and 49% had relapsed. 64% received cyclophosphamide and 36% received rituximab GC, 68% received GCs. 28% of patients received plasma exchange. Physicians defined time of maintenance from remission induction treatment start with mean of 5.5 months on basis of fixed time point 32%, starting new drug for maintenance 26%, reaching full remission 31%. At this time 50% were in full remission vs 45% in partial and 5% refractory. Maintenance regimes were: 17% received rituximab at varying planned doses. Remission rates varied. Many patients had ongoing vasculitis activity and treatment adverse events (AE) and infections were frequent.
At the most recent clinical review patients had been followed for a mean of 51.8 months – 5% had died, 24% had relapsed at least once, and 7% required chronic renal replacement therapy. 52% had no vasculitis activity and were ANCA negative but 19% were still experiencing active disease. 39% were still receiving GCs - 26% of them receiving > 5mg/ day.
Conclusion: Maintenance therapy is variably defined but at approximately 4-5 months from start of remission induction therapy. Achieving full remissions and preventing relapse are still clinical problems and many patients receive ongoing long term GC therapy. Infectious complications and treatment adverse events are a problem with current therapy and there is a significant burden from renal disease.

 
Immunosuppressive treatment for primary membranous nephropathy in adults with nephrotic syndrome
P204 

T. C. von Groote, G. Williams, E. H. Au, Y. Chen, A. T. Mathew, E. Hodson, D. J. Tunnicliffe; Münster, Sydney/AUS, Westmead/AUS, Beijing/CN, Hamilton/CDN

Objective: What is the efficacy and safety of immunosuppressive treatments for adults with primary membranous nephropathy (PMN) and nephrotic syndrome?
Method: We conducted an update to a random-effects meta-analysis of randomised controlled trials (RCTs) on immunosuppressive therapy for PMN. Certainty of the evidence was evaluated by GRADE.
Results: Seventy-five RCTs (4051 participants) were included. 
With moderate certainty of the evidence, compared to supportive therapy, immunosuppression increased rates of complete remission (RR 1.82, 95% CI 1.12-2.95; 931 participants in 18 studies) and reduced ESKD within 5 years by almost 40% (RR 0.58, 95% CI 0.34-0.97; 998 participants in 17 studies). Based on the data analysed, immunosuppression may make little or no difference on mortality. Data suggest more severe adverse events with immunosuppression (RR 1.38, 95% CI 0.98 to 1.96; 262 participants in 3 studies). 
Patients treated with alkylating agents were about 2.5 times more likely to achieve complete remission compared to patients who received no treatment, supportive treatment or steroids only (RR 2.57, 95% CI 1.67-3.97; 525 participants in 9 studies, low certainty evidence). However, alkylating agents may lead to more adverse events (RR 1.59, 95% CI 1.08 to 2.35; 174 participants in 3 studies). 
With low certainty of the evidence, calcineurin inhibitors were similarly effective in inducing complete remission compared to alkylating agents (RR 1.15, 95% CI 0.85 to 1.57; 665 participants in 10 studies) with little or no difference in rates of adverse events (RR 0.84, 95%CI 0.62 to 1.16; 485 participants in 9 studies). 
Observational data and the GEMRITUX- and MENTOR-trials indicate that rituximab may be an effective and safe treatment for PMN.
Conclusion: Immunosuppressive therapy is superior to non-immunosuppressive therapy in inducing remission and improving kidney survival in adults with primary membranous nephropathy and nephrotic syndrome. Combination of alkylating agents with steroids was effective, but increased adverse events. As a second-line treatment, we found that calcineurin inhibitors are probably equivalently effective as alkylating agents to induce remission. The number of studies for rituximab are still too sparse to draw firm conclusions for its use in clinical practice. 
Generally, there is a need for studies with adequate sample size and follow-up. Moving forward, treatments should be directly compared with alkylating agents combined with steroids after superiority of this treatment has now been established.

 
Komplikationen der perkutanen Nierenbiopsie: Eine Analyse von 952 Fällen
P205 

P. Schmitz, H. Felten, B. K. Krämer, M. Hausberg; Karlsruhe, Mannheim

Hintergrund: Das Ziel ist, die Sicherheit der sonographisch gesteuerten perkutanen Nierenbiospie zu untersuchen und mögliche Risikofaktoren für Komplikationen zu identifizieren.
Methode: Wir werteten alle durchgeführten Nierenbiopsien am Städtischen Klinikum Karlsruhe zwischen 2015 und 2019 aus. Bei jeder Biopsie wurden 2 Proben mit einer 18 Gauge Nadel entnommen. Eine sonographische Kontrolle erfolgte nach 24h, eine Hb-Kontrolle nach 6h und 24h. Die statistische Auswertung erfolgte mit dem Chi-Quadrat- und Kruskal Wallis Test.
Ergebnisse: Es konnten 930 Biopsien (97,7% aller Nierenbiopsien) ausgewertet werden, 856 waren von Eigen-, 74 von Transplantatnieren. Die Gesamtkomplikationsrate lag bei 29,8% (N=277). In nur 6 Fällen kam es zu schweren, interventionsbedürftigen Komplikationen (Dreimal Gabe von Erythrozytenkonzentraten (EK) bei großem Hämatom, einmal intensivmedizinische Überwachung bei Hb-Abfall und Hämatom ohne Gabe von EK, einmal radiologische Intervention bei Aneurysma spurium, einmal Anlage Ureterschiene + BDK bei Makrohämaturie, in keinem Fall war eine operative Revision erforderlich). Bei 173 Patienten bildete sich ein Hämatom und bei 132 eine Arterio-Venöse-Fistel nach Biopsie. Diese waren klinisch asymptomatisch (siehe Abbildung).

P205

Durchschnittlich fanden sich in den Biopsaten 20,9 Glomeruli. Am häufigsten wurden histologisch eine Glomerulonephritis (46,9%), eine Systemerkrankung mit Nierenbeteiligung (11,1%) und eine vaskuläre Nierenerkrankung (9,8%) diagnostiziert. Die Analyse von möglichen Risikofaktoren ergab, dass ein hoher BMI mit einer erniedrigten Rate von Hämatomen (p=0,047) assoziiert war. Ebenso fand sich bei bioptischem Nachweis einer Arteriolosklerose (AS) eine erniedrigte Rate an Hämatomen (keine AS:22,8% vs. Schwere AS:15,5% p=0,012). Keinen statistisch signifikanten Einfluss auf die Komplikationsrate hatten: Geschlecht, Alter, Transplantat- oder Eigennierenbiopsie, eGFR, histologische Diagnose, Anzahl der Glomeruli, Anteil der verödeten Glomeruli, Grad der interstitiellen Fibrose und Tubulusatrophie.
Zusammenfassung: Die Studie zeigt, dass die sonographisch gesteuerte perkutane Nierenbiopsie sicher ist. Die Rate an klinisch asymptomatischen Komplikationen ist höher als vermutet. Überraschenderweise waren ein erhöhter BMI und eine Arteriolosklerose protektive Faktoren für das Auftreten von Hämatomen.Bei hohem BMI können falsch negative Ergebnisse vorliegen. Die Komplikationsrate nach Transplantat- und Eigennierenbiopsien war vergleichbar.

 
Urinary extracellular vesicles mirror the glomerular proteostasis.
P206 

K. Deheshwar, K. Lahme, F. Braun, M. Sachs, S. Zielinski, T. B. Huber, J. Brand, J. Reichelt, W. Sachs, C. Meyer-Schwesinger; Hamburg

Objective: Proteostatic disturbances characterized by an upregulation of the ubiquitin proteasome system (UPS) and by an accumulation of aggrieved proteins in the cytosol of podocytes are a feature of podocyte injury, especially in membranous nephropathy (MN). In rodent models of podocyte injury, an upregulation of the UPS and an accumulation of aggrieved proteins correlates with progressive podocyte injury. Here we tested the hypothesis, whether the content of urinary extracellular vesicles (EVs) mirrors the proteostatic condition of podocytes.
Method: EVs were isolated by differential ultracentrifugation from human urine and from urine derived from two mouse models of podocyte injury, the THSD7A MN and adriamycin nephritis. The amount of podocyte-derived EVs was tracked using mT/mG mice. The EV content was analyzed by immunoblotting and compared to the proteostatic state in glomeruli. The isolation of podocyte-derived EVs was established from human urine via immunoprecipitation with podocyte-specific antibodies.
Results: In mice the amount of podocyte-derived (GFP-positive) EVs increased and the EV content of UPS and aggrieved proteins changed following podocyte injury. Interestingly, the EV content mirrored the proteostatic situation in glomeruli (by WB) and podocytes (by IF). Importantly, differences in EV content were observed comparing EVs from adriamycin nephritis with EVs from THSD7A MN mice. Human urinary EVs contain UPS components. Podocyte-specific EV isolation from human urine was established via immunoprecipitation with podocyte-specific antibodies.
Conclusion: Future analyses of human podocyte-specific EVs have the potential to give insight into the proteostatic status of podocytes, possibly reflecting prognosis of podocyte injury.

 
Outcome von ANCA-assoziierten Vaskulitiden bei älteren Patienten
P207 

D. Kühne, L. S. Schulte-Kemna, U. Ludwig, R. J. van Erp, M. Kächele, B. Schröppel; Ulm

Hintergrund: Unsere klinische Beobachtung und Annahme sind, dass leitliniengetreue Therapie der AAV bei älteren Patienten häufiger zu Komplikationen und schlechten Outcomes führt. Ziel der Studie war es Unterschiede im Verlauf und Outcome hinsichtlich des Alters zu analysieren.
Methode: Retrospektive Analyse der zwischen 2005 und 2019 am UK Ulm behandelten AAV-Patienten. Erhebung von Krankheitsmanifestation, Therapie, Therapieerfolg und Therapiesicherheit. Vergleich zwischen Älteren (>65) und Jüngeren (<65). SAE waren Ereignisse, die einer stationären Aufnahme bedurften oder potentiell lebensbedrohlich waren. Gesamt-Follow-Up = 18 Monate.
Ergebnisse: 62 Patienten (<65 J, n=31, >65 J, n=31) analysiert (Tab1). Bei 53 Patienten (85%) betrug das Follow-Up 18 Monate.
Tabelle 1: Zusammensetzung Patientenkollektiv und Therapie

  <65 Jahre (n=31) >65 Jahre (n=31) P
eGFR (ml/min) bei Diagnosestellung 30.8 ± 22.6 16.5 ± 11.5 <0.005
p-ANCA vs c-ANCA 35% / 65% 65% / 35% <0.05
Induktionstherapie:
Rituximab
Cyclophosphamid
 
29 %
74 %
 
36 %
71 %
 
0.59
0.78
Erhaltungstherapie:
AZA
RTX
 
87 %
13 %
 
97 %
3 %
 
0.17
0.17

Die Analyse der 53 Patienten betreffend des Auftretens von SAE (n=23) mittels univariater logistischer Regression ergab pulmonale Beteiligung bei Krankheitsbeginn (OR=4.23 CI=1.3–13.7, p=0.03), eine geringere ΔGFR [ml/min] nach Induktion (OR=0.94 CI=0.9­–0.99 p=0.01) und eine geringere GFR [ml/min] (OR=0.97, CI=0.94–0.99, p= 0.04) als Prädiktoren für ein SAE. Nach multivariater logistischer Regression verblieben pulmonale Beteiligung (OR=6.9, CI=1.7–27.8, p=0.006) und ΔGFR [ml/min] (OR=0.93, CI=0.89–0.97, p=0.005).
14 Patienten hatten mehr als eine SAE. Auch hier war eine pulmonale Manifestation bei Diagnose häufiger (28.2 % vs. 78.6 %, p=0.001). Sie waren häufiger >65 J. (43.6 % vs. 78.6 %, p=0.025) und bekamen länger [d] Prednisolon >5 mg/d (120±70 vs. 171±65, p=0.03). Zusätzlich bestand eine geringere DGFR [ml/min] nach Induktion (16±14.8 vs. 4.9±15, p=0.02).
Zusammenfassung: Therapiekomplikationen sind bei älteren Patienten und bei pulmonaler Beteiligung häufiger, Prophylaxe, engmaschigere ambulante Überwachung und kritischere Glucocortikoidgabe indiziert. Prospektive Studien können wegweisend wirken.

 
Glucocorticoid Maintenance Therapy and Severe Infectious Complications in ANCA Associated Vasculitis
P208 

C. Speer, C. Altenmüller, J. Splitthoff, C. Nußhag, F. Kälble, P. Reichel, C. Morath, M. Zeier, R. Bergner, M. Schaier; Heidelberg, Ludwigshafen

Objective: Although treatment and outcomes in anti-neutrophil cytoplasmic autoantibody associated vasculitis (AAV) have been improved over the last decades, intensified immunosuppressive burden is concurrently associated with life-threatening adverse effects which are the main cause of death during the first year after disease onset. Our study evaluates the impact of cyclophosphamide induction dose and glucocorticoid maintenance dose and duration on patient outcomes with an emphasis on infectious complications.
Method: A total of 130 AAV patients from two different German Vasculitis Centers diagnosed between August, 2004 and January, 2019 treated with cyclophosphamide for induction therapy and glucocorticoids ± mycophenolate mofetil or azathioprine for maintenance therapy were included in this study. We evaluated the impact of cyclophosphamide dose for induction therapy and glucocorticoid dose and treatment duration for maintenance therapy on time to relapse, kidney function, infectious complications, irreversible physical damage and mortality. Patients were separated into four groups: <3g versus ≥3g cumulative cyclophosphamide dose and <7.5mg after 6 months versus ≥7.5mg glucocorticoids after 6 months.
Results: The baseline demographic and disease characteristics were comparable between groups. Cumulative cyclophosphamide dose had no impact on relapse rate, kidney function, infectious complications or mortality. Patients receiving ≥7.5mg glucocorticoids after 6 months had an increased rate of infectious episodes per patient (0.6 vs. 1.7; p<0.001). Urinary tract infection (p=0.007), pneumonia (p=0.002) as well as opportunistic pneumonia (p=0.022) and sepsis (p=0.008) appeared more frequently. Especially pneumonia during the first 24 months after disease onset (hazard ratio, 3.0 [95% confidence interval (CI), 1.5−6.1]) led to more death by infections (p=0.034). Patients 65 years with ≥7.5mg glucocorticoids after 6 months were at particular risk for infectious complications. Glucocorticoid maintenance therapy had no impact on relapse rate or kidney function after the last follow-up.

P208-1
P208-2

Conclusion: An extended glucocorticoid maintenance therapy may induce severe infectious complications leading to an increased frequency of death by infection, has no effect on time to relapse and should therefore be critically revised throughout the aftercare of AAV patients.

 
Eine gesteigerte Proliferation von ICOS--MN-Tresps und eine erhaltene ICOS+-RTE-Tresp Proliferation bei Patienten mit einem aktiven systemischen Lupus erythematodes (SLE)
P209 

F. Kälble, C. Nußhag, C. Morath, M. Zeier, A. Steinborn, M. Schaier; Heidelberg

Objective: CD4+-regulatory-T-cells (Tregs) and CD4+-responder-T-cells (Tresps) play an important role in patients with active systemic lupus erythematosus. There is evidence that dysfunction of Tregs both respectively to its quantity and quality are important in developing SLE. In addition, dysregulation of Tresps for Treg suppression might be involved in the pathogenesis.
Method: To determine differences in the differentiation of inducible costimulatory molecule (ICOS)+- and ICOS--Tregs/Tresps, their percentages of CD45RA+CD31+-recent thymic emigrant (RTE)-Treg/Tresps and CD45RA+CD31-mature naïve (MN)-Treg/Tresps as well as CD45RA-CD31+ and CD45RA-CD31--memory-Treg/Tresps (CD31+- and CD31--memory Treg/Tresps) within total Tregs/Tresps were calculated. Additionally, subsets were stained for the proliferation marker Ki67. 124 healthy control patients and 117 with a preexisting lupus erythematosus (102 patients in remission, 15 patients with a flare) were measured.
Results: SLE patients in remission show an increased differentiation of ICOS+-RTE-Tregs and ICOS--RTE-Tregs via resting MN-Tregs into CD31--memory-Tregs compared to healthy control patients. In contrast, proliferation of ICOS+-RTE-Tresps into ICOS+CD31--memory-Tresps is inhibited. Similarly, active SLE patients show an increased differentiation of ICOS+-RTE-Tregs and ICOS--RTE-Tregs via resting MN-Tregs. Moreover, proliferation ability of ICOS+-RTE-Tresps is not inhibited but enabled in these patients compared to SLE remission patients.
Both SLE patients in remission and active SLE patients show an impaired ICOS--RTE-Tresp differentiation compared to healthy control patients. However, active SLE patients show a maintained proliferation capacity of both ICOS--MN-Tregs and ICOS--MN-Tresps whereas in remission patients both ICOS--MN-Tregs and ICOS--MN-Tresps are converted in CD31--memory-cells with no detectable Ki67.
The ratio of ICOS--Tregs/ICOS--Tresps within CD4+-T-cells is significantly increased in both SLE remission and active SLE patients compared to healthy control patients. In contrast, the ratio of ICOS+-Tregs/ICOS+-Tresps is significantly increased in SLE remission patients, but decreased in active SLE patients.
Conclusion: In patients with SLE in remission, proliferation of ICOS+-RTE-Tresps is medically inhibited preventing its differentiation. However, in active SLE patients, its proliferation is enabled. Moreover, proliferation of resting ICOS--MN-Tregs and -Tresps is increased in contrast to healthy control and SLE remission patients. Resulting imbalance of Tregs and Tresps is possibly involved in active SLE.

 
DPP4-inhibitor Linagliptin reduces renal injury and accelerates resolution of crescent formation in a rat model of anti-GBM glomerulonephritis
P210 

A.-L. S. Mayer, K. Amann, T. Klein, C. Daniel; Erlangen, Biberach

Objective: Crescent formation is a glomerular damage in the pathogenesis of different glomerulonephrites.However,the exact pathomechanism is unclear. In human kidney biopsies we observed high dipeptidyl peptidase 4 ( DPP4) expression in early crescent formation.Therefore,we investigated the potential involvement of DPP4 in the pathogenesis of crescentic anti-GBM nephritis in a rat model using a DPP4-inhibitor independent of his use in the treatment of type 2 diabetes.
Method: Anti-GBM nephritis was induced in Wistar Kyoto rats.In a short-term experiment (2weeks) linagliptin treatment was started either preventively on day0 or therapeutically on day7;in a long-term experiment (8weeks) linagliptin treatment was started either preventively on day0 or therapeutically on week4. In both experiments an untreated healthy and anti-GBM nephritic group were included(n=11 each group).Kidney function,morphologic changes, DPP4-expression/-activity and mRNA expression were monitored.

P210

Results: Similarly to our observation in human kidney biopsies in-situ DPP4 activity and expression were both increased in nephritic glomeruli especially within the crescents.Linagliptin almost completely inhibited all renal DPP4 activity without any effect on expression.Short-term treatment had no significant effect on crescent formation.However,long-term preventive treatment resulted in reduced number of crescents(51±3% vs 65±3%), glomerulosclerosis(score1.2±0.07 vs.1.6±0.1), renal fibrosis(score1.3±0.13 vs.1.9±0.14), proteinuria(265±29 vs.363±22mg/24h) compared to untreated nephritic rats.Therapeutic intervention with linagliptin resulted in weaker amelioration of renal disease at week 8,but also significantly reduced renal fibrosis(score 1.4±0.13 vs. 1.9±0.14),crescent formation(52±4% vs. 65±3%) compared with vehicle.About 20%of all nephritic glomeruli showed Pax8+PECs on tuft with a significant reduction by therapeutic linagliptin treatment on day14 and about >50% reduction by both regimes on week8 and confirmed by quantitative mRNA analysis using isolated glomeruli.Despite this reduction by linagliptin,a subpopulation of PECs positive for SOX9 was significantly increased on glomerular tuft compared to healthy and non-treated rats on day14.
Conclusion: DPP4- inhibition with linagliptin reduced Pax8+cells on glomerular tuft, indicating accelerated resolution of formed crescents and improvement in renal injury. This DDP4 effect might be mediated by differential regulation of a subpopulation of PECs expressing the transcription factor SOX9.

 
Therapeutische Apherese bei Kindern und Jugendlichen: Eine retrospektive multizentrische Analyse.
P211 

A. Schaaf, C. Taylan, L. T. Weber, C. P. Schmitt, S. Loos, D. Müller, J. Thumfart; Berlin, Köln, Heidelberg, Hamburg

Hintergrund: Die therapeutische Apherese (TA) bei Kindern und Jugendlichen erweitert die therapeutischen Möglichkeiten bei einer Vielzahl von Erkrankungen. Das Wirkprinzip beruht darauf, dem Blutplasma gelöste pathogene Stoffe (z.B. Antikörper) zu entziehen bzw. Plasmafaktoren zu ersetzen. Studien im pädiatrischen Bereich sind meist monozentrisch mit kleinen Fallzahlen. Ziel dieser Analyse war es Indikationen, Effektivität und Komplikationen therapeutischer Apherese multizentrisch, retrospektiv zu erfassen und zu analysieren.
Methode: Insgesamt wurden aus dem Zeitraum 2008 bis 2018 alle Kinder und Jugendliche (n=183), die eine TA erhalten hatten, aus drei kindernephrologischen Zentren analysiert.
Ergebnisse: Ausgewertet wurden 1528 Behandlungen, davon 1233 Plasmapheresen (PF) sowie 295 Immunadsorptionen (IA). Die Zahl der Behandlungen pro PatientIn lag im Mittel bei 5 [1;26] bei Anwendung der PF. Im Falle der IA wurden im Mittel 7 [1;12] Sitzungen durchgeführt. Angewandt wurde die TA bei Kindern mit hämolytisch urämischen Syndrom (HUS) (20%), antikörpervermittelter Transplantatabstoßung (9,5%) und Autoimmunencephalitis (8,8%). Bei 72,1% der PatientInnen konnte eine Besserung der Symptomatik im Verlauf der therapeutischen Apherese erzielt werden. In 9 Fällen (6,4%) konnte eine komplette Remission erreicht werden. Bei Anwendung der PF wurde bei 70% der PatientInnen eine Zustandsverbesserung bewirkt, bei 7,5% konnte eine Remission hergestellt werden. Im Falle der mit IA Behandelten, konnte bei 85% der PatientInnen eine Zustandsverbesserung verzeichnet werden. Bei den 1528 durchgeführten TA gab es eine Komplikationsrate von 9%. 32,4% waren unspezifische Symptome (Übelkeit, Kopfschmerzen), 28,2% allergische Reaktionen und in 9,2% der Behandlungen Katheter-Dysfunktionen (Dislokationen, Obstruktionen, Infektionen). Bei der PF wurden in 10,1% der Sitzungen Komplikationen dokumentiert (14,2% bei PF mit FFP als Substituat, 7,5% bei PF mit Humanalbumin). Bei der IA lag die Komplikationsrate bei nur bei 4,1%.
Zusammenfassung: TA im Kindesalter ist ein sicheres und effektives Behandlungsverfahren. Insgesamt konnte bei über 70% der PatientInnen eine Besserung der Symptomatik durch die TA erzielt werden. Bei Einsatz von FFP ist die Komplikationsrate doppelt so hoch wie bei Anwendung von Humanalbumin; am besten wird die IA vertragen. Um den längerfristigen Therapieerfolg abschätzen zu können, stellt die prospektive Datenerfassung in einem Register eine Option dar.

 
ADAM10-mediated ectodomain shedding is an essential driver of podocyte damage
P212 

M. Sachs, S. Wetzel, J. Reichelt, W. Sachs, L. Schebsdat, S. Zielinski, L. Seipold, L. Heintz, S. Müller, O. Kretz, T. B. Huber, R. Lüllmann-Rauch, S. Lichtenthaler, P. Saftig, C. Meyer-Schwesinger; Hamburg, Kiel, München, Freiburg

Objective: Podocytes embrace the glomerular capillaries with foot processes, which are interconnected by a specialized adherens junction to ultimately form the filtration barrier. Altered adhesion and loss are common features of podocyte injury, which could be mediated by shedding of cell adhesion molecules through the regulated activity of cell surface expressed proteases. Among others, A Disintegrin and Metalloproteinase 10 (ADAM10) is a major protease known to mediate ectodomain shedding of adhesion molecules among others. Here, we evaluate the involvement of ADAM10 in the process of antibody-induced podocyte injury.
Method: Human and murine podocyte ADAM10 expression was demonstrated by membrane proteomics, immunoblotting, high-resolution microscopy, and immunogold EM in health and injury. The functionality of ADAM10 ectodomain shedding for podocyte development and injury was analyzed in murine podocytes and in vivo in in podocyte-specific ADAM10-deficient mice and in the anti-podocyte nephritis (APN) model.
Results: ADAM10 is selectively expressed at podocyte foot processes of murine podocytes and its expression is dispensable for podocyte development. Podocyte ADAM10 expression is induced in the setting of antibody-mediated injury in humans and mice. Podocyte ADAM10-deficiency attenuates the clinical course of APN and preserves the morphological integrity of podocytes despite subepithelial immune deposit formation. Functionally, ADAM10-related ectodomain shedding results in cleavage of the cell adhesion proteins N- and P-cadherin, thus decreasing their injury-related expression. This favors podocyte loss and the activation of downstream signaling events through the Wnt-signaling pathway in cellulo and in vivo in an ADAM10-dependent way.
Conclusion: ADAM10-mediated ectodomain shedding of injury-related cadherins drives podocyte injury.

 
Investigations of the role of ubiquitin ligase 3A in the turnover of the podocyte surface antigen THSD7A in membranous nephropathy
P213 

P. Peters, U. Wedekind, J. Brand, N. M. Tomas, J. Reichelt, M. Sachs, W. Sachs, S. Zielinski, M. Rinschen, C. Meyer-Schwesinger; Hamburg, Köln

Objective: Membranous nephropathy (MN) is a common cause of nephrotic syndrome in adults. In 3-5% of patients, the podocyte foot process protein Thrombospondin type 1 domain-containing 7A (THSD7A) is the target of autoimmunity, resulting in subepithelial autoantibody / antigen complex formation. The ultimate consequence is podocyte injury and intra- and extracellular protein accumulation, the patho-morphological hallmark of the disease. Recently, we could identify an upregulation and malfunction of the ubiquitin proteasome system (UPS) in MN as a reason for abnormal ubiquitin accumulations. The UPS regulates the internalization and degradation of proteins through an enzymatic conjugation of ubiquitin to the lysine residue of the substrate protein. This reaction is driven by an enzymatic cascade comprising E3 (ubiquitin-ligating) enzymes. An interactome analysis identified the ubiquitin ligase E3A (UBE3A) as an interaction partner of THSD7A in human podocytes. Here we investigate whether THSD7A is ubiquitinated and the role of UBE3A in THSD7A turnover.
Method: THSD7A was immunoprecipitated from immortalized human podocytes. THSD7A and its interacting partners were analysed by immunoblot and mass spectrometry with the aims to (1) identify ubiquitinated THSD7A, (2) to confirm the interaction of THSD7A with UBE3A, and (3) to identify interaction partners. Immunoprecipitation was performed in the setting of proteasomal inhibition and autoantibody exposure to mimic the in vivo situation in MN. Co-localization of UBE3A and THSD7A was further analyzed by high resolution confocal microscopy in autoantibody exposed podocytes and in an experimental model of THSD7A MN.
Results: Ubiquitinated THSD7A was detected in human podocytes by immunoprecipitation. Mass spectrometry co-identified ubiquitin with THSD7A but failed to detect the intracellular domain of THSD7A for exact localization of the ubiquitinated lysines. b3-Integrin, a cytoskeletal protein was precipitated together with THSD7A, and proteasomal inhibition resulted in an increase of co-immunoprecipitated b3-integrin. UBE3A was not co-immunoprecipitated with THSD7A so far. However, confocal analyses demonstrate co-localization of UBE3A with THSD7A in human THSD7A-MN. Further, the ubiquitin receptor Ubiquillin 2 co-localized with THSD7A in human podocytes and in a mouse model of THSD7A-associated membranous nephropathy.
Conclusion: THSD7A is ubiquitinated and interacts with b3-integrin suggesting a role for THSD7A in cytoskeletal regulation of podocytes.

 
SLEEP-Studie - Auswirkungen von Bewegungstherapie bei Patienten mit systemischem Lupus Erythematodes
P214 

S. C. Boedecker, E. Neuberger, K. Philippi, M. Meineck, V. Tomalla, M. Stortz, A. Weinmann, A. Schwarting, S. Perikles, J. Weinmann-Menke; Mainz

Hintergrund: Der Systemische Lupus Erythematodes (SLE) ist eine Autoimmunerkrankung, die mit einem hohen kardiovaskulären Risiko, einer Veranlagung zu Stoffwechselstörungen, Sarkopenie und Fatique einhergeht. In den letzten Jahren hat sich die Bewegungstherapie zu einem wichtigen Bestandteil der Langzeitbehandlung von Komorbiditäten beim SLE entwickelt, gegenwärtig ohne evidenzbasierten Leitlinien. Die SLEEP-Studie untersuchte den Effekt der internetbasierten Bewegungstherapie im Vergleich zu einer Kontrollgruppe mit TAU-Therapie (Treatment as usual), im Hinblick auf die Praktikabilität, Wirksamkeit und Sicherheit eines internetbasierten Trainingsprogramms.
Methode: Eingeschlossen wurden 30 stabile SLE-Patienten, welche in eine aerobe Übungsgruppe (n = 10), eine anaerobe Übungsgruppe (n = 10) oder eine TAU-Gruppe (n = 10) randomisiert wurden. Nach Durchführung eines Sportleistungstestes durchliefen die Patienten ein 12-wöchiges, online überwachtes Übungsprogramm, welches wöchentlich an ihre körperliche Leistungsfähigkeit angepasst wurde. Primärer Endpunkt war die Veränderung der körperlichen Fitness (VO2peak). Sekundäre waren die Krankheitsaktivität, gemessen laborchemisch (Komplement, Autoantikörper) und anhand von Fragebögen (FSMC, DAS 28, BDI, WAI, SLEDAI). Zudem wurden Veränderungen der Muskelmasse (BIA), Ergebnisse des Chair-Stand-Test (CST), Messung zirkulierender zellfreier DNA (cfDNA) und extrazellulärer Vesikel (EVs) ausgewertet.
Ergebnisse: Hinsichtlich der körperlichen Fitness zeigte sich inneralb der Studienlaufzeit ein signifikanter Anstieg der VO2peak (p < 0,001), in beiden Trainingsgruppen. Darüber hinaus konnte eine signifikante Zunahme der Muskelkraft und eine Verringerung des Körperfetts nachgewiesen werden. Laborchemisch findet sich besonders in der aeroben Trainingsgruppe eine Abnahme des Komplementverbrauches, sowie eine Reduktion der ds-DNA. Des Weiteren konnte in der aeroben Trainingsgruppe eine deutliche Reduktion der Fatique, gemessen anhand des FSMC dargestellt werden.
Zusammenfassung: Aufgrund der anfänglich signifikant reduzierten kardiorespiratorischen Fitness der Patienten, aber mit vielversprechenden ersten Daten, die einen Nutzen der Patienten nach dem Trainingsprogramm zeigen, ist eine Folgestudie mit einem größeren SLE-Patientenkollektiv über einen Zeitraum von 2 Jahren geplant. Zusätzlich wird eine vergleichende Studie mit Mäusen im Spontanen-Lupus-Mausmodell der MRL-Fas lpr-Maus initiiert.

 
Demaskierung des Systemischen Lupus in Zeiten von Corona
LA45 

D. Avaniadi, N. Obermüller, S. Rudolf, H. Geiger, C. Betz; Frankfurt a. M.

Hintergrund: Der systemische Lupus erythematodes ist eine schwere Erkrankung aus der Gruppe der Kollagenosen, die theoretisch jedes Organ betreffen kann. Bei oligosymptomatischen Verläufen kann die Erkrankung lange Jahre maskiert verlaufen. Charakteristisch ist das sogenannte Schmetterlingserythem, welches für die Diagnosestellung richtungsweisend sein kann.
In Zeiten von Corona kann sich daraus jedoch eine neue diagnostische Herausforderung ergeben.

Methode: Eine 46jährige Patientin wird in der Hochphase der Pandemie mit bunter neurologischer Symptomatik aufgenommen. Neurologisch kann das Krankheitsbild nicht zielführend zugeordnet werden. Vier Jahre zuvor war ein Antiphospholipidsyndrom diagnostiziert worden,vor zwei Jahren zusätzlich eine Immunthrombozytopenie. Auf Grund erstmalig erhöhter Nierenfunktionsparameter wird die Patientin nephrologisch vorgestellt. Zur konsiliarischen Untersuchung erscheint die Patientin mit Mund-Nase-Schutz gemäß hausinterner Vorschrift. Im Rahmen unserer nephrologischen Untersuchung  wird der Mund-Nase-Schutz erstmalig gelüftet und es imponiert eine wegweisende Hautveränderung. In weiterführender Labordiagnostik werden hochtitrig DNS-Antikörper und ein positiver ENA-Screen nachgewiesen werden. Bei rasch progredientem Nierenversagen sowie Proteinurie erfolgt eine Nierenbiopsie. Wider Erwarten zeigt sich in dieser keine Lupusnephritis sondern eine präglomerulär-vaskuläre und glomeruläre thrombotische Mikroangiopathie mit assoziierten glomerulären Ischämiezeichen als Folge des schweren Antiphospholipid-Syndroms.
Unter einer immunsuppressiven Therapie sowie systemischer Antikoagulation und Plasmaseparation zeigt sich eine Besserung der Nierenfunktion.

Zusammenfassung: Der systemische Lupus erythematodes kann sich bei monosymptomatischem Verlauf maskieren. In unserem Fallbeispiel  kann durch ‚Entmaskieren‘ der Patientin das klinisch auffällige Schmetterlingserythem helfen die Erkrankung zu bemerken und zuvor diagnostizierte Antiphopholipidyndrom sowie Thrombozytopenie als Symptome eines SLE einzuordnen. Die Nierenbiopsie alleine hätte die Diagnose nicht sichern können. Auch eine generelle Maskenpflicht in Zeiten einer Pandemie entbindet nicht von einer sorgfältigen körperlichen Untersuchung.

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Fragen und Antworten der Posterbewerter und Autoren

Kommentar von Florian Kälble |

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