Samstag, 03.10.2020

14:00 - 15:30

Poster DGfN 2020

Chronisches Nierenversagen 3 (P136 - P144; LA30)

Urinary Angiotensinogen and Renin as Potential Biomarkers for Chronic Kidney Damage in Mice

A. Juretzko, A. Hannemann, A. Steinbach, R. Rettig; Greifswald

Objective: In a recent clinical cross-sectional study (Juretzko et al. Kidney Blood Press Res 42:145–155, 2017), we showed that urinary angiotensinogen (AGT) and renin may be useful biomarkers for chronic kidney disease. Here, we used a mouse model of chronic kidney damage to investigate whether urinary AGT or renin excretion reflects the development of chronic kidney damage.
Method: Experiments were conducted in 10–12-week-old male C57BL/6J mice. Chronic kidney damage was induced using aristolochic acid I [AAI, 3 mg/kg body weight, i.p., every 3 days for 6 weeks (induction period) followed by 7 weeks without treatment (recovery period)]. During these 13 weeks, mice were housed in metabolic cages every 15 days for 3 days. While mice were in metabolic cages, 24-h urine samples were collected and were used for analyses. At the end of the protocol, glomerular filtration rate (GFR) was determined using inulin clearance. Urinary albumin, AGT and renin concentrations were measured using enzyme-linked immunosorbent assay.
Results: At the end of the induction period, urinary albumin (560±107 µg/24 h vs. 29±6.6 µg/24 h, **p<0.0001), AGT (180±54 ng/24 h vs. 1.9±0.8 ng/24 h, ***p<0.0001) and renin excretion (385±64 pg/24 h vs. 193±35 pg/24 h, *p<0.05) were significantly higher in AAI-treated mice than in controls. At the end of the recovery period, urinary albumin (39±9 µg/24 h vs. 11±2.2 µg/24 h, **p<0.01), AGT (59±6 ng/24 h vs. 0.8±0.2 ng/24 h, ***p<0.0001) and renin excretion (301±53 pg/24 h vs. 127±32 pg/24 h, *p<0.05) were still higher in AAI-treated mice than in controls. GFR was significantly lower in AAI-treated mice than in controls (0.25±0.04 vs. 0.49±0.05 ml/min/g kidney weight, **p<0.01). Urinary AGT (r=-0.66; **p<0.01) excretion, but not urinary albumin (r=-0.43; p>0.05) or renin excretion (r=-0.21; p>0.05) correlated significantly and inversely with GFR.
Conclusion: Our data suggest that 24-h urinary AGT excretion may be a suitable biomarker for chronic kidney damage that provides additional information about the course of the disease to that provided by urinary albumin excretion. In particular, 24-h urinary AGT excretion may better reflect the degree of renal functional impairment as measured by GFR than either 24-h urinary albumin or renin excretion.

Der Einfluss der Nierenfunktion auf die Pharmakokinetik, Sicherheit und Verträglichkeit von Sinbaglustat einer neuen Therapieform zur Behandlung von lysosomalen Speicherkrankheiten

A. Alatrach, M. Melchior, M. Gehin, P. N. Sidharta, A. Halabi, J. Dingemanse, T. Feldkamp; Kiel, Allschwil/CH

Hintergrund: Sinbaglustat ist ein die Blut-Hirn-Schranke penetrierender Inhibitor der Glucosylceramide Synthase und der non-Lysosomal Glucosylceramidase zur Behandlung seltener lysosomaler Speicherkrankheiten. Phase 1 Studien haben gezeigt, dass Sinbaglustat hauptsächlich unverändert im Urin ausgeschieden wurde. Deswegen haben wir den Einflusses einer Reduktion der Nierenfunktion auf die Pharmakokinetik (PK), Sicherheit und Verträglichkeit von Sinbaglustat untersucht.
Methode: In einer prospektiven, monozentrischen, unverblindeten Studie wurden 32 Probanden in vier Gruppen (n=8) mit unterschiedlicher Nierenfunktion eingeschlossen (glomerulären Filtrationsrate (GFR) nach Cockcroft-Gault: < 30 ml/min, 30-59 ml/min, 60-89 ml/min und > 90 ml/min). Alle Probanden erhielten 200 mg Sinbaglustat als Einzeldosis oral. Die Analyse der Sicherheit, Verträglichkeit und PK erfolgte über einen Zeitraum von 48 Stunden. Die Konzentration von Sinbaglustat wurde durch Chromatographie und Massen Spektrometrie bestimmt. Sicherheit und Verträglichkeitsdaten wurden deskriptiv erfasst.
Ergebnisse: Alle Teilnehmer haben die Studie nach Prüfplan abgeschlossen. Im  Vergleich zur Gruppe der Probanden mit einer GFR > 90 ml/min zeigte sich in den anderen GFR-Gruppe kein Unterschied hinsichtlich Cmax, allerdings war tmax in den Gruppen mit einer GFR < 60 ml/min verlängert und die AUC0-t ab einer GFR < 90 ml/min erhöht (siehe Tabelle).

GFR (ml/min) 60-89 30-59 < 30 > 90
(0.50, 1.50)
(0.50, 3.00)
(0.50, 2.00)
(0.50, 2.50)
(2051, 3682)
(2228, 4052)
(2546, 3527)
(2098, 3263)
AUC0-t (ng*h/mL) 11068
(9640, 12706)
(12790, 20697)
(19615, 28308)
(8682, 9558)
AUC0-∞ 1 (ng*h/mL) 11261
(9862, 12859)
(12898, 20775)
(19762, 28619)
(9036, 98039
(15.6, 20.3)
(9.63, 15.5)
(6.99, 10.1)
(20.4, 22.1)
(66.5, 91.3)
(54.3, 86.9)
(58.0, 77.4)
(61.7, 83.2)

Es gab keine klinische Auffälligkeiten oder relevanten Sicherheitssignale, alle Nebenwirkung waren von milder Intensität.
Zusammenfassung: Sinbaglustat wurde in allen GFR Gruppen gut vertragen, allerdings sollte bei mittelschwerer und schwerer Niereninsuffizienz die Dosis angepasst werden.

Treatment of Fabry disease with migalastat – outcomes from a prospective observational multicenter study after 12 months

M. Lenders, P. Nordbeck, C. Kurschat, N. Karabul, J. Kaufeld, J. Hennermann, M. Patten, M. Cybulla, J. Müntze, N. Üçeyler, D. Liu, A. M. Das, C. Sommer, C. Pogoda, S. Reiermann, T. Duning, J. Gaedeke, K. Stumpfe, D. Blaschke, S.-M. Brand, W. A. Mann, C. Kampmann, N. Muschol, S. Canaan-Kühl, E. Brand; Münster, Würzburg, Köln, Frankfurt a. M., Hannover, Mainz, Hamburg, Müllheim, Berlin

Objective: Fabry disease (FD) is an X-linked lysosomal storage disorder caused by the deficient activity of the lysosomal enzyme α-galactosidase A (AGAL) leading to intracellular accumulation of globotriaosylceramide (Gb3). Patients with amenable mutations can be treated with migalastat, a recently approved oral pharmacologic chaperone to increase endogenous AGAL activity.
Method: We assessed safety along with cardiovascular (primary end point), renal (secondary end point), and patient-reported outcomes and disease biomarkers including enzymatic AGAL activities and globotriaosylsphingosine (lyso-Gb3) in a prospective observational multicenter study after 12 months of migalastat-treatment under “real world” conditions.
Results: 59 (28 females) patients (34 [57.6%] pre-treated with enzyme replacement therapy) with amenable mutations were recruited. Migalastat was generally safe and well tolerated. Females and males presented with a reduction of left ventricular mass index (-7.2 and -13.7 g/m2, p=0.0050 and p=0.0061). FD-specific manifestations and symptoms remained stable (all p>0.05). Both sexes presented with a reduction of eGFR (-6.9 and -5.0 ml/min/1.73 m²; p=0.0020 and p=0.0004, respectively), which was most prominent in patients with low blood pressure (p=0.0271). AGAL activity increased in male patients by 15% from 29 to 44% of the normal wildtype activity (p=0.0106) and plasma lyso-Gb3 levels were stable in females and males (p=0.3490 and p=0.2009). Re-evaluation of mutations with poor biochemical response in an own in-house amenability assay revealed no markedly activity increase in a zero activity background.
Conclusion: We conclude that therapy with migalastat for 12 months under “real- world” conditions is generally safe and results in a significant decrease of LVMi. According to our data, the loss of renal function is not solely explained by a more severe renal impairment and disease load at baseline, but must be triggered by additional confounders such as poorly controlled blood pressure and/or insufficient amenability of AGAL mutations. In terms of renal impairment, patients should avoid systolic blood pressure values below 120 mmHg. Although a list of mutations is provided by the manufacturer, the treating clinician has to monitor the response to therapy as the basis for a potential need to change the therapeutic approach. After migalastat start, we propose a monthly measurement of lyso-Gb3 and AGAL activity as biochemical response and a clinical control of the heart and kidneys at least after 6–12 months of treatment.

Metabolic correlates of nephron mass in patients with CKD associate with incident renal events

H. Bächle, P. Schlosser, I. Steinbrenner, P. Sekula, U. T. Schultheiß, F. K. Kotsis, O. Devuyst, J. E. Scherberich, K.-U. Eckardt, A. Köttgen; Freiburg, Zürich/CH, München, Berlin

Objective: The progression of CKD, a global health burden, is accompanied by a declining number of functional nephrons. An estimation of remaining nephron mass may improve the assessment of CKD progression. Besides uromodulin, a kidney specific defensin and suggested as a marker of tubular mass, metabolic profiles may also capture pathways reflecting nephron mass. Here, we aimed to identify urine metabolic biomarkers potentially reflecting functional nephron mass and to evaluate derived metabolite risk scores (MRS) regarding CKD progression.
Method: CKD patients of the German Chronic Kidney Disease (GCKD) study with normo- and microalbuminuria were selected (N=2,006). We studied urinary and serum uromodulin measured by ELISA and a panel of 1,487 urinary metabolites (non-targeted Metabolon HD4 platform), all measured at study baseline. Cross-sectional association analyses between urinary and serum uromodulin with urinary metabolites were performed using linear regression. Metabolites selected in stepwise backwards selection were used to build weighted MRS for urine (uMRS, 72 metabolites) and serum (sMRS, 78 metabolites). Cox proportional hazard regression of normalized MRS were carried out with time to first event of a composite renal endpoint over 6 years of follow-up (338 events, defined as acute kidney injury, end stage kidney disease or renal death), adjusted for age, sex, eGFR, HDL, intake of loop or thiazide diuretics or RAS blockers, diabetes mellitus, smoking and BMI.
Results: The MRS included metabolites from various metabolic pathways, e.g. amino acids of tryptophan metabolism, lipids of fatty acid metabolism and nucleotides, with 12 metabolites represented in both MRS. The strongest association of urinary uromodulin was observed with methionine sulfoxide (p=1.20e-11), and of serum uromodulin with N-acetyl-aspartate (p=7.40e-11). Spearman correlation coefficients of uMRS with urinary uromodulin and sMRS with serum uromodulin were 0.64 and 0.66, respectively. A higher sMRS was associated with a lower risk of occurrence of the composite renal endpoint in models fully adjusted for potential confounders (HR=0.65; 95% CI 0.58 to 0.74; p=1.78e-12). Conversely, the association of the uMRS with the composite renal endpoint was not statistically significant in fully adjusted models (HR=0.92; 95% CI 0.83 to 1.03; p=1.43e-01).
Conclusion: Higher values of the sMRS were associated with a lower risk of the composite renal endpoint in the GCKD cohort. The sMRS may represent a proxy of higher functional nephron mass, thereby being associated with a reduced risk of CKD progression.

Analyse des Zusammenhangs zwischen Homozygotie für das CNDP1 (CTG)5-Allel und Mortalität in der Ludwigshafen Risk and Cardiovascular Health (LURIC) Studie

S. Hettler, G. Delgado Gonzales de Kleber, M. Kleber, W. März, B. K. Krämer, B. A. Yard; Mannheim

Hintergrund: Homozygotie für das (CTG)5-Allel des Carnosinase-1-Gens (CNDP1) wird mit einer geringeren Prävalenz für diabetische Nephropathie in Querschnittsstudien mit Diabetes mellitus (DM) Typ 2 Patienten in Verbindung gebracht. Eine prospektive Studie unter Diabetikern zeigte allerdings eine erhöhte kardiovaskuläre (CV) Mortalität bei Frauen mit homozygotem (CTG)5-Allel. Dies steht in Widerspruch zur Mannheim-Kohorte, in welcher Dialysepatienten mit diesem Genotyp möglicherweise einen Überlebensvorteil gegenüber den anderen Genotypen besitzen. Falls Homozygotie für das (CTG)5-Allel tatsächlich mit einem erhöhten CV-Risiko assoziiert ist, sollte dies auch in einem CV-Risikokollektiv sichtbar sein.
Methode: Wir untersuchten insgesamt 2837 Teilnehmer der Ludwigshafen Risk and Cardiovascular Health (LURIC) Studie mit bekanntem CNDP1 (CTG)n-Polymorphismus. Die Genotypen verteilten sich wie folgt: (CTG)5 homozygot (n=1044), (CTG)5/(CTG)6 oder 7 heterozygot (n=1327), (CTG)6 homozygot (n=371) und (CTG)6 oder 7/(CTG)7 heterozygot (n=95). Der mediane Beobachtungszeitraum betrug 9,8 Jahre. Innerhalb dieses Zeitraums starben 847 der eingeschlossenen Patienten, davon 504 an CV-Ursachen.
Ergebnisse: Es zeigte sich kein Einfluss des CNDP1-Genotyps auf die geschlechts- und alterskorrigierte Gesamtmortalität [5-5: HR=1 (Referenz); 5-6/5-7: HR=0,91 (0,78-1,06), p=0,22; 6-6: HR=1,05 (0,85-1,30), p=0,67]. Auch in der Subgruppe der Patienten mit DM fand sich keine erhöhte Gesamtmortalität. Ihr CV-Mortalitätsrisiko war ebenfalls nicht mit homozygotem (CTG)5-Allel assoziiert, auch nicht bei Frauen [5-5: HR=1 (Referenz); 5-6/5-7: HR=0,85 (0,54-1,34), p=0,48; 6-6: HR=0,88 (0,46-1,66), p=0,69]. Homozygotie für das (CTG)7-Allel scheint tendenziell mit einer erhöhten Gesamtmortalität in der Gesamtkohorte assoziiert zu sein, allerdings ist die Aussagekraft aufgrund der geringen Patientenanzahl (n=5) beschränkt (7-7: HR=2,92 (0,94-9,11), p=0,065).
Zusammenfassung: In der LURIC-Studie, einem CV-Risikokollektiv, konnte keine Assoziation von Homozygotie für das (CTG)5-Allel mit Gesamtüberleben gezeigt werden. Auch in der Subgruppe der diabetischen Patienten zeigte sich kein Einfluss dieses Genotyps auf die CV-oder Gesamt-Mortalität. Weibliche Patienten mit DM und homozygotem (CTG)5-Allel scheinen demnach kein erhöhtes CV-Mortalitätsrisiko zu haben. Es ist noch zu klären, inwiefern der CNDP1-Genotyp bei Patienten mit DM Typ 2 und eingeschränkter Nierenfunktion das Mortalitätsrisiko beeinflusst.

„Inflammaging“ oder „Age-Inflammation“? – Inflammation, Seneszenz und osteoblastische Transdifferenzierung im Kontext der medialen Kalzifizierung

J. Herrmann, M. Tölle, K.-U. Eckardt, M. van der Giet, M. Schuchardt; Berlin

Hintergrund: Gefäßsteifigkeit ist eine Folge verschiedener Veränderungen der Gefäßwand und ein unabhängiger Marker für kardiovaskuläre Mortalität und Morbidität. Chronisches Nierenversagen induziert Gefäßsteifigkeit über verschiedene Mechanismen, wie zum Beispiel Entzündungen, oxidativen Stress und vaskuläre Kalzifizierung der Intima und Media. Ziel dieser Arbeit ist die Untersuchung der Kaskade von Alterungsprozessen, Entzündungen und medialer Kalzifizierung auf zellulärer Ebene sowie die Interaktionen der Mechanismen.
Methode: Glatte Gefäßmuskelzellen der Ratte (rVSMC) wurden mit dem ROS-Induktor Doxorubicin (Dox, 500 nM), Interleukin 6 (IL-6, 100 ng/ml) oder Interleukin 1ß (IL-1ß, 100 ng/ml) stimuliert und Entzündungsmarker, Seneszenzmarker und Kalzifizierungsmarker mittels Immunhistologie und PCR quantifiziert.
Ergebnisse: Verschiedene Stressstimuli induzieren in rVSMC einen Seneszenz-assoziierten Sekretorischen Phenotyp (SASP), der u.a. mit der Produktion der Zytokine IL-6 und IL-1ß einhergeht. Dox induziert signifikant und dosisabhängig die Expression von IL-6 und IL-1ß nach 48h Stimulation. Auch die Formierung von Seneszenz-assoziierten Heterochromatin FOCI (SAHF), die Expression von Seneszenz-assoziierter ß-Galactosidase (SA-ß-Gal) sowie die Expression des Zellzyklusinhibitors und Seneszenzmarkers p21 werden durch Dox dosis-abhängig und signifikant induziert.
Außerdem induziert Dox die Expression der Kalzifizierungsmarker BMP-2 und CBFA1. Stimulation von rVSMC mit IL-6 und IL-1ß induzieren ebenfalls, und im Vergleich zu DOX potenter, die Expression von IL-6, IL-1ß und BMP-2. Hingegen hat eine Stimulation mit IL-6 oder IL-1ß keinen Effekt auf die zelluläre Seneszenz von rVSMC, die Expression von SAHF, SA-ß-Gal und p21 bleibt unter Stimulation mit IL-6 und IL-1ß im Vergleich zur Kontrolle unverändert.
Zusammenfassung: Unsere Ergebnisse liefern Hinweise darauf, dass Seneszenz, Entzündung und Kalzifizierung auf zellulärer Ebene konsekutiv seien können. Dabei kommt der Induktion von Seneszenz durch die damit verbundene zelluläre Transdifferenzierung von rVSMC zum SASP eine Schlüsselrolle zu, da die sekretierten proinflammatorischen Zytokine anschließend autokrin eine Verstärkung der inflammatorischen Kaskade bewirken können und dadurch die zelluläre Transdifferenzierung von rVSMC hin zum osteoblastischen Phänotyp verstärkt werden kann.

Renal function is not associated with carotid intima-media thickness: Results of a population based study (SHIP)

S. Freiin von Rheinbaben, D. M. Robinson, C. Schwahn, U. John, S. B. Felix, T. Dabers, F. Ernst, H. Völzke, S. Stracke; Greifswald

Objective: Chronic kidney disease (CKD) remains asymptomatic until its late stage. CKD is a known cardiovascular risk factor. There is only little information on the association of renal function with subclinical atherosclerosis as depicted by carotid intima media thickness (cIMT). The aim of the present study was to examine the association of cIMT with various serum markers of renal function in a large population based study.
Method: The Study of Health in Pomerania (SHIP) is a cross-sectional, population based study in the North East of Germany. Data from 2367 individuals (1199 males) aged 45 years or older were available for analysis. Glomerular filtration rate (GFR) was estimated by the Cockroft-Gault, Jelliffe, Wright and the abbreviated Modification of Diet in Renal Disease formulae (eGFR). Women and men were analyzed separately.
Results: 240 males (20.0%) and 244 females (20.9%) showed serum creatinine values above the normal range (cut-off 104 µmol/L for males and 87 µmol/L for females). Males and females with high serum creatinine had higher serum HbA1C levels, pulse pressure, BMI, and serum uric acid levels. Additionally, males with high serum creatinine levels were more often smokers, had a higher WHR, and reported more often a history of stroke than males with lower serum creatinine levels. After adjusting for confounding factors, multivariable analysis revealed that in males, raised serum creatinine levels were independently associated with carotid IMT (non-standardised ß-coefficient 0.0274, 95% CI 0.005-0.050, p= 0.018). However, we could not find an association for raised serum creatinine levels in women nor for reduced values of eGFR in either sex.
Conclusion: Serum creatinine is an inaccurate measure of renal function as it depends on several other factors as age, sex or muscle mass. Using various formulae to estimate GFR, no correlation between renal function and carotid intima media thickness could be detected in either sex in the large population-based Study of Health in Pomerania.

Presence of atrial fibrillation and male sex are the major mortality predictors in adult HD patients: long-term cohort study on German network data.

K.-A. Brensing, A. Ochsmann, H. Reichel, G. Lonnemann, H. Omran, J. Duttlinger; Bonn, Villingen-Schwenningen, Langenhagen, Düsseldorf

Objective: Patients on hemodialysis (HD) are at high mortality risk due to infection and/or cardio-vascular events. The relevance of present CV-morbidity and how to assess this appropriate is still uncertain and may differ due to clinical practice pattern among countries/regions. Most studies base on US data with uncertain value for Non-US cohorts. We evaluated risk-factors for long-term mortality in a large German HD-cohort.
Method: We analysed pseudonymized benchmarking data (2013-2018) of 16226 adult chronic HD patients (informed consent) treated in a German outpatient dialysis network (Verband Deutsche Nierenzentren, DN) based on quarterly electronically transmitted data. Diagnoses were coded by “International Classification of Diseases (ICD)” and drugs via “Anatomical Therapeutical Chemical (ATC)” codes. Dialysis data (vintage, Kt/V, HD-time, albumin), Carlson Comorbidity Index (=CCI, adapted for HD) and risk scores (CHA2DS2-VASc , HAS-BLED) were tested for clinical outcome prediction.
Results: At baseline, total cohort had mean(SD) age 69(14yrs), CCI 5(2.6), albumin 38(5g/L), vintage 5(14yrs), Kt/V 1.6(0.5), HD-time 4.4(1.0h), 60% male. 17.3% (n=2812) had atrial fibrillation (AF) as coded diagnosis. Baseline CHA2DS2-VASc 4.0(1.5) and HAS-BLED 3.2(0.9) risk scores indicated high risk for adverse events. Median follow-up time was 2.1 yrs (Range: 0–6 yrs.).
Overall 6-yr actual mortality rate was 46% and highest in AF patients (63%; Kaplan Meier median survival 2.9 yrs; 95% CI: 2.8-3.1) and significantly (p<0.001) higher compared to patients without AF (42.5%; median survival 5.24 yrs 95% CI: 5.1-5.4). 
Stepwise Cox-Regression analysis (multivariate) showed that dialysis related factors (vintage, Kt/V, HD-time) as well as CHA2DS2-VASc and HAS-BLED scores at baseline were not related to mortality. Diagnosis of AF (HR 1.30) and male sex (HR 1.28) were the predominant mortality predictors - beside other independant risk factors like age (HR 1.05), CCI (HR 1.07) and albumin (HR 0.93) (p<0.001, each).
Conclusion: Our data show that in analyzed factors the strongest mortality predictor in HD patients was diagnosis of AF. This confirms the key role of cardiac morbidity and especially of congestive heart failure as part of advanced cardio-renal syndrome in older patients. Our study underline the need and usefulness of analyzing more “big data” from European ressources in comparison and addition to US register data in order to define, reassure and/or improve clinical practice pattern in treating our ESRD patients and to design adequate clinical trials.

Überwässerung und Urin-Serinproteasenaktivität sind Prädiktoren für die Progression der chronischen Nierenerkrankung

A. Schork, B. Bohnert, N. Heyne, A. L. Birkenfeld, F. Artunc; Tübingen

Hintergrund: Es wurde gezeigt, dass die Überwässerung bei chronischer Nierenerkrankung (CKD) mit der Ausscheidung von aktiven Serinproteasen im Urin assoziiert ist. Die prognostische Bedeutung von Überwässerung und Serinproteasenaktivität im Urin für die Progression der CKD sollte weiter untersucht werden.
Methode: Bei n = 179 nicht-dialysepflichtigen CKD-Patienten aller Stadien wurde die Überwässerung (Overhydration, OH) mittels Bioimpedanzspektroskopie (Body Compostition Monitor, Fresenius) und die Aprotinin-sensitive Serinproteasenaktivität im Urin mithilfe des chromogenen Substrates S-2302 (Haemochrom Diagnostica GmbH) gemessen. Nach einem medianen Follow-Up von 5,9 (Interquartilbereich 3,9 – 6,5) Jahren wurde die Progression der CKD retrospektiv evaluiert.
Ergebnisse: OH korrelierte mit der Ausgangs-MDRD-GFR, Albuminurie und Aprotinin-sensitiven Urin-Serinproteasenaktivität. Eine Progression zur terminalen Nierenerkrankung (ESRD) trat bei 33 Patienten (19 %) auf und korrelierte mit OH, Urin-Serinproteasenaktivität, MDRD-GFR und Albuminurie. Anhand von Cut-off Werten aus der ROC-Analyse für MDRD-GFR (32 mL/min/1,73m²), Albuminurie (43 mg/g Kreatinin), Urin-Serinproteasenaktivität (0,9 RU/g Kreatinin) und OH (1 L/1,73m²) wurde die Kohorte in je 2 Gruppen geteilt; zwischen diesen Gruppen zeigten sich jeweils frühe und signifikante Separationen der Kaplan Meier Kurven des renalen Überlebens. In der Cox Regression adjustiert für MDRD-GFR, Albuminurie, P-NT-pro-BNP, systolischem Blutdruck und Diabetes mellitus zeigte sich das Risiko für die Progression zur ESRD bei Patienten mit OH > 1 L/1,73m² um 3,32-fach (95% CI 1,26 – 8,76) erhöht und pro Standardabweichung der Aprotinin-sensitiven Urin-Serinproteasenaktivität um 1,50-fach (1,05 – 2,16) erhöht.
Zusammenfassung: Unsere Ergebnisse bestätigen die Überwässerung als unabhängigen Risikofaktor für die Progression der CKD zusätzlich zur GFR und Albuminurie. Die Serinproteasenaktivität im Urin ist assoziiert mit der OH und der Progression der CKD und stellt einen möglichen zugrundeliegenden Mechanismus dar.

Generation and characterization of transgenic rat models with cell-type specific stimulation of the ACE2-Angiotensin(1-7)-Mas-Axis of the Renin-Angiotensin-System

A. Sanad, F. Qadri, E. Popova, A. Rodrigues, R. Plehm, A. Schulz, R. Kreutz, N. Alenina, M. Bader; Berlin

Objective: Since the discovery of renin in 1898 the classical renin-angiotensin-system (RAS) has proven to be one of the most potent regulatory systems maintaining blood pressure homeostasis. Via the AT1-receptor, angiotensin converting enzyme (ACE) and its product angiotensin II play a pivotal role in the pathophysiology of numerous cardiovascular and consecutively renal diseases and their inhibition became a successful and relevant therapeutic strategy.
The identification of the heptapeptide angiotensin(1-7) mainly produced by the ACE homologue ACE2 and its receptor Mas offered a new view on the RAS. It was shown that the ACE2-angiotensin(1-7)-Mas axis is able to counteract most of the deleterious actions of the ACE-angiotensin II-AT1-receptor axis. Abundant publications also support an important role of the ACE2-angiotensin(1-7)-Mas axis in regulating renal function. However, the angiotensin(1-7) effects on the kidney remain quite complex and controversial.
We hypothesize that the localized production of this very short-lived peptide has paracrine effects in a confined area of renal tissue which can be beneficial on the target cells. Therefore, we generated transgenic rat models with cell-type specific stimulation of the renal ACE2-angiotensin(1-7)-Mas axis.
Method: Here we introduce three transgenic rat models generated by pronuclear microinjection of respective DNA constructs in zygotes, one generally overexpressing human ACE2 in vascular smooth muscle cells and two kidney-specific models targeting podocytes and proximal tubular cells with a construct directly releasing angiotensin(1-7) from cells. Cell-type specific expression is analyzed by RT-PCR and RNAScope. Cardiovascular and renal function are investigated by telemetry, biochemistry, and histology.
Results: We experimentally verified the expected cell-type specific expression patterns in the transgenic rat models. The rats with ACE2 overexpression in vascular smooth muscle cells showed normal blood pressure measured by telemetry but a reduced ageing-related increase in albuminuria indicating a renoprotective action of vascular ACE2.
Conclusion: Targeting pathophysiologically relevant renal cell types, we verify whether the local ACE2-angiotensin(1-7)-Mas axis is a renoprotective arm of the RAS in ageing and disease.


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